磷酸二酯酶抑制剂抑制磷酸二酯酶活性的药物

磷酸二酯酶抑制剂(phosphodiesteras，PDEs)磷酸二酯酶抑制剂是一种以抑制磷酸二酯酶活性的药物，它可以选择性的抑制磷酸二酯酶，在心血管系统、哮喘、男性生殖系统疾病方面具有广泛的应用。

磷酸二酯酶抑制剂能够增加钙离子内流，产生正性肌力作用。除正性肌力性作用之外，磷酸二酯酶抑制剂还具有扩血管的作用。

外文名

phosphodiesteras

中文名

磷酸二酯酶抑制剂

简称

PDEs

类型

抑制磷酸二酯酶活性的药物

药理作用

磷酸二酯酶抑制剂对磷酸二酯酶的抑制使cAMP水平增高，cAMP对心及功能的维持具有重要作用，cAMP水平增高能导致强心作用。各种制剂如氨力农(amrinone)、米力农(mlrinone)、依诺昔酮(enoximone)和伊马唑呾(imazodan)等短期的血流动力效应如增加心排血量，降低左室充盈压效果明显，但长期口服氨力农、米力农、依诺昔酮、伊马唑呾改善心脏运动耐量的效果令人失望。米力农和大剂量依诺昔酮还增高病死率和室性心律失常发生率。磷酸二酯酶抑制剂拥有抑制磷酸二酯酶活性的功效，降低第二信使（cAMP或cGMP）的水解，因而提升细胞内cAMP或cGMP的浓度。有些磷酸二酯酶抑制剂可选择性地抑制不同类型的磷酸二酯酶的活性。

主要品种

PDE1抑制剂

在治疗中枢神经系统、心血管和免疫系统紊乱中有一定意义。

主要品种有：Vinpoeetin、Phenothiazine、SCH5186

PDE2抑制剂

在治疗心绞痛、心律失常、高血压和心衰中发挥作用。

主要品种有：EHNA

PDE3抑制剂

许多PDE3抑制剂被视作强效血管扩张剂和兼有抗血小板活性的药物而用于治疗心衰。可调节T淋巴细胞功能，人类T细胞以PDE3和PDE4占优势，PDE3和PDE4抑制剂相互协同．能强有力地抑制T细胞受体介导的细胞因子的产生和有丝分裂的扩增。

主要品种有：氨力农Amrinone米力农Milrinone

氨力农和米力农属强心药，其通过抑制3型磷酸二酯酶(PDE3)，阻碍心肌细胞内的cAMP降解，高浓度的cAMP激活多种蛋白酶，使心肌膜上的钙通道开放，Ca2+内流，达到正性肌力作用。本类药物为吡啶联吡啶酮类化合物，性质相对稳定。

PDE4抑制剂

新型抗炎药物可抑制免疫和炎症细胞。用于哮喘的治疗．能减少特异反应性的病人的皮肤病变部位的炎症。

主要品种有：Rolipram，roflumilast、Denbufylline、CDP840、CP80633、Ro2017241-pyridy|naphthalen

PDE5抑制剂

使胞内cGMP升高将有利于高血压、充血性心力衰竭、冠状动脉疾病和心绞痛的治疗，且PDE5抑制剂尚有抗血小板和抗血栓活性。此外，PDE5抑制剂能降低肺动脉压力并对心率影响极少，有望成为新型的选择性的肺动脉扩张剂。

主要品种有：西地那非(Sildenafil)商品名Viagra（伟哥），tadalafil，vardenafil Zaprinast，E4021

Sidenafil，被认为是目前治疗勃起障碍(ED)首选而且疗效确切的药物。

PDE6抑制剂

PDE6是光感受器细胞进行光转换级联反应过程中重要的酶。它的活性受异三聚体G蛋白的调控。视杆细胞PDE6全酶是一个四聚体蛋白质，它包括α、β两个大催化亚基和两个具有PDE6抑制作用的小7亚基。在暗反应光感受器，7亚基有低水平的PDE6活性。遇光后，视色素视紫红质激活视网膜G蛋白(即转导子)，使7亚基发挥抑制PDE6的活性。而且，除了水解eGMP的活性部位，α、β两个催化亚基有高亲和力的非催化cGMP的结台位点这些非催化位点不直接调控在活性位点的cGMP的催化，而是调控7亚基对催化亚基的亲和力。

PDE7抑制剂

PDE7A1和PDE7A2是同一基因在表达上不同接合的变型，二者的mRNA均在多种组织中普遍表达。然而蛋白质的表达则有严格限制，提示PDE7的功能角色使其蛋白质的翻译受到高度调控。在T淋巴细胞中已发现PDE7A1活性和蛋白质。抑制PDE7可能有利于治疗某些免疫功能紊乱。

其他PDE抑制剂

目前还认定了PDE8、PDE9、PDE10和PDE11。PDESA是一种cAMP选择性酶，对非选择性PDE抑制剂1BMX不敏感，但可被Dipyridimole所抑制。PDE9A是一种高度亲和性的cGMP专一的PDE，可被Zaprinast轻度抑制。PDE9缺乏与PDE2、5、6相似的cGMP结合的立体异构区域。PDEgA的mRNA在肾脏高度表达Ⅲ。PDEOA水解cAMP和cGMP，其RNA在睾丸和脑组织中高度表达 。

结论

磷酸二酯酶抑制剂超家族的多样性和复杂性为多种疾病的治疗提供了新的线索。必须设法了解PDEs作用的细胞内微环境及这些酶之间的相互影响和作用机制，对PDEs结构及PDEs抑制剂的研究有利于探索同工酶的选择性，因而有利于新型高选择性抑制剂的研制。

谭峰源编撰

参考资料

1.磷酸二酯酶抑制剂代表药物·有来医生

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